新型抗真菌药物研发

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真菌最易感染免疫系统受损的患者。近年来，临床器官移植、肿瘤化疗及艾滋病患者增多，广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物及化疗等临床治疗手段导致了日益增多的免疫受损病人，伴随而来的是日趋增高的真菌感染发病率和病死率。目前临床用于治疗真菌感染的药物有限，而且随着抗真菌药物的使用，真菌耐药性的产生越来越普遍，并且具有交叉耐药性，使得真菌感染的防治面临更为严峻的挑战。天然免疫系统（innate immunity），也称为“固有免疫”系统，是机体抵抗外来病原侵染的第一道防线。宿主抵抗真菌感染主要依赖于早期的天然免疫应答，即由巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等天然免疫细胞对真菌酵母细胞、孢子和菌丝的吞噬及清除，伴随有大量的细胞因子产生，这些细胞因子能够放大天然免疫细胞的作用，而且进一步诱导宿主的适应性免疫应答。

　　最新研究表明，以识别糖基为基础的C型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLR）家族成员在介导机体应答真菌，特别是白色念珠菌感染的天然免疫过程中发挥重要作用，但是目前仅发现了Dectin-1、Dectin-2、Mincle等少数几个CLR；抗真菌免疫反应中的负性调控机制还几乎没有被发现。揭示和阐明机体抗真菌感染免疫应答的天然免疫分子机制，尤其是天然免疫负调控机制，将有可能为开发新型抗真菌药物提供理论基础和治疗靶点。

　　JNK（c-Jun N-terminal kinase，c-Jun氨基末端激酶）是细胞信号转导通路中MAPK（mitogen-activated protein kinase，促分裂素原活化蛋白激酶）家族中的重要成员之一，分为JNK1、JNK2和JNK3三个亚型，JNK信号通路可由包括细胞因子、生长因子、应激等多种外界因素刺激，在细胞的增殖与分化、凋亡、应激反应等多种生命活动过程中发挥功能；应用基因敲除小鼠的多项研究都表明JNK1与JNK2在适应性免疫应答，如T细胞活化和辅助T细胞的分化过程中有重要作用。有趣的是，人们曾发现在脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）刺激下果蝇的JNK通路也会被活化，而果蝇体内仅存在天然免疫系统；然而，哺乳动物天然免疫反应中，特别是抵抗外来微生物侵染过程中，JNK的作用还从未见报道。